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GPCR治疗性单抗研发管线梳理

2012年诺贝尔化学奖授予两名美国科学家罗伯特洛夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)以及布莱恩克比尔卡(Brian K. Kobilka),表彰他们对“G蛋白偶联受体”的研究工作。从此,G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor, GPCR)从科学家的实验室走到了公众的视野。G蛋白偶联受体研究不仅让科学家了解了众多的人体生理现象,在提高药物效果、筛选有效药物方面也发挥了重要作用。


人体由数十万亿细胞组成,众多细胞通过细胞的信号传导组成严密调控的有机体。外界信号作用于细胞,引起细胞内代谢途径和基因表达等过程的变化,最终表现为细胞特定的生理改变。许多分子可以传导细胞信号,包括蛋白质、多肽、脂质、核苷酸等,甚至包括光和气味等也是重要的信号传导分子,这些信号分子统称为配体。配体必须与其特异的受体结合才能行使正常功能,而GPCR正是人体内最大的细胞膜表面受体家族。事实上,GPCR广泛分布于体内各种组织、器官,而且每一种G蛋白偶联受体都只接受一种信号源的“命令”。


GPCR家族成员具有非常保守的空间结构。GPCR经过七次跨越细胞膜而镶嵌在细胞膜上,其起始端位于细胞膜外侧,而末端位于细胞内侧。配体与跨膜螺旋组成的特定结构——结合口袋结合,通过跨膜构象的变化,将信息传递到细胞内,如图1所示。配体的性质决定GPCR的状态,有使受体活化的激动剂,也有使受体功能受到抑制的拮抗剂。


Fig. 1 GPCR 结构示意图



除了在信号转导过程中发挥核心作用,GPCR也是药物开发领域的“明星”。癌症、心脏病、糖尿病、阿尔茨海默症等这些危害人类健康的重大疾病都与GPCR密不可分。当前约50%的上市药物作用于GPCR,但是在800多个GPCR成员里仅有约30个是已知药物的靶点,其余96%的GPCR作为药物靶点的潜力仍有待进一步开发。


GPCR关乎药品研发的“半壁江山”,但开发起来难度不小,这需要候选药物分子具有合适的选择性以及较好的成药性。小分子药物经常会面临着因选择性不高而导致的“脱靶效应”,引起药物毒副作用;而抗体类生物制品则因为专一性等特殊优势,广受研发机构的青睐。据统计,进入临床研究阶段的候选药物,约有25%的单抗会成功上市,而小分子药物上市的比例只有7%。2015年,上市的治疗性单抗数目为58个,全球市场规模大约为800亿美元;据预测,到2020年,上市的治疗性单抗数目将达到70个,全球市场规模将突破1250亿美元。


以GPCR为靶点的治疗性单抗将会覆盖广大的疾病领域,如图2所示。目前来看,最大的治疗领域将会在肿瘤、炎症疾病和代谢性疾病。



近年来治疗性单抗发展如火如荼,但以GPCR为靶点的治疗性单抗的研发却进展缓慢,大多数都处在研究的不同阶段,目前仅有Mogamulizumab上市。2010年,有15个针对10个GPCR靶点的单抗研发项目;而2017年,有74个针对37个GPCR靶点的单抗研发项目,如图3所示。这一领域正在吸引更多的资金涌入。



截止2017年6月,3个单抗类候选药物PRO 140、Erenumab和Ulocuplumab进入临床III期,它们针对的靶点分别是CCR5、CGRPR和CXCR4;进入临床前、临床I期和临床II期的单抗数目分别为26、22和12;另外,处在研发早期的单抗也有31个之多。


作为目前唯一的上市品种,Mogamulizumab用于治疗成人T细胞淋巴瘤和周边性T细胞淋巴瘤。在研究过程中,发现Mogamulizumab具有很好的耐受性,半衰期为18天,并且响应率达到初步预设标准。在由成人T细胞淋巴瘤和周边性T细胞淋巴瘤患者参与的II期和III期试验中,证实了Mogamulizumab的疗效。2012年,Mogamulizumab在日本被批准上市,用于复发性和难治性成人T细胞淋巴瘤的治疗,接着于2014年被批准用于周边T细胞淋巴瘤的治疗。


越来越多的案例表明,GPCR家族已经是单抗研发的重要靶点。随着对肿瘤上GPCR生物学,尤其是免疫肿瘤学的深入认识,促进了单独治疗抑或组合治疗的纵深发展。下一代治疗性单抗技术的日趋成熟,比如,双特异性抗体、抗体-药物偶联物等,也带动GPCR治疗性单抗的增长势头。尽管GPCR单抗研发仍有许多技术障碍,但这些是可以逐步解决的。比如,受体的稳定性问题可以通过诱导变异或受体过表达来解决。总之,当前不断升级的技术结合高通量筛选体系、精细化的GPCR结构以及深度揭示的临床表现与分子生物学关联,会为GPCR单抗的发展打开前进的道路。


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